Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展上半年回顾

小儿病科技领域关键性方面本年总结为我们呈现了在过去的 2018 年里面所夺得的关键性方面，在这些文章里面，该科技领域的主要研究专家阐述了他们中选的本本年 3-5 项关键性方面，概述了它们的临床阻碍，以及对局限性和预见研究的阻碍。

该本年总结在线刊发于小儿科技领域法理期刊 Nature Reviews Rheumatology（阻碍位点 IF：15.661）上，小编将放您充满著小儿病科技领域前沿方面的精彩内容。

1-痛风的防治和放射治疗

2018 年，痛风复发的放射治疗夺得了重大方面，出现了一种取而代之由医护人员实质上的提高毒素嘌呤的管理工具，并有证据说明别嘌呤醇不太可能比非布司他放有愈来愈好的心甲状腺可用性。

关键性方面：

以医护人员为实质上的看护可以提高痛风病征的治果，而且放有变为本效益 1

非布司他在痛风和心甲状腺病征里面应小心谨慎运常用 2

IL-1β抑制作用剂巴恩斯单抑止可以防治痛风复发而不变动毒素嘌呤总体 3

痛风的管理劝告

编号

推荐对此

1

照护医护人员需要发放照护特别的资讯，做病征高等教育工作

照护医护人员运常用小儿病学都会毒素嘌呤劝告同步进行合格放射治疗，进而发放有效地的痛风管理

解决问题病征对结核病的看法，并向他们发放有关痛风的性质、情况、关联、后果和放射治疗提案的的资讯

2

检验痛风的情况严重程度和心肌梗死

痛风的情况严重程度可以通过痛风石的存有或CT上的侵蚀来检验

对高血压、砂糖尿病、慢性消化道结核病、心甲状腺、肥大等共病应同步进行前列腺癌和必要放射治疗

3

设定毒素嘌呤浓度的最大限度

一般病征 6u2009mg/dl

痛风石痛风、侵蚀性痛风病征 5 mg/dl

4

开始不降嘌呤放射治疗

根据存有的心肌梗死同样提高嘌呤放射治疗和算起放射治疗的药物

运常用别嘌呤醇作为中卫放射治疗

非布司他放射治疗同时存有心甲状腺的病征需要要小心谨慎

确保安全病征对不太可能在开始提高嘌呤放射治疗之前时常愈演愈烈的痛风复发有防治措施，有防治痛风复发的行动计划

5

风险检验毒素嘌呤和高锰酸钾嘌呤放射治疗以达到最大限度

每月风险检验毒素嘌呤，直到达到最大限度

时常的随访病征不太可能有助于坚持放射治疗

确保安全不降嘌呤放射治疗应有

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

的有：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-激素代谢是 RA 潜在的抑止病毒放射治疗简而言之

长期以来激素代谢一直是生命体学的前沿，但在过去的十年里面，我们逐渐认识到激素生命体能量学在转录自体激素机能上都的重要性。2018 年的程序研究已经凸显激素代谢是类小儿痛风的潜在放射治疗抗病毒。

如何通过新陈代谢来转录炎症的呢？示意图我们来看类小儿痛风 (RA) 里面激素代谢转录基质和自体激素的炎症操作过程，如下图所示。己砂糖丝氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 酪氨酸 RA 手部变为纤维激素样滑膜激素的侵入性。通过甘油激素 GPR91 转换成的甘油游离上皮细胞激素的甲状腺生变为，通过低氧游离位点 1α(HIF1α) 转录甲状腺上皮细胞生长位点 (VEGF) 生变为。单核巨噬激素里面灭活砂糖原合变为酶丝氨酸 3β(GSK3β) 所致底物和氧化磷酸化减少，自由基生变为减少，细胞核膜电位减少，细胞核特别膜的形变为。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键性方面：

变为纤维激素样滑膜激素极限底物，表达大量己砂糖丝氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，酪氨酸其侵入表改型；阻断 HK2 是一种取而代之放射治疗策略 1

通过甘油激素 GPR91 摄取的甘油游离上皮细胞激素的甲状腺生变为表改型，通过低氧游离位点 1α酪氨酸甲状腺上皮细胞生长位点肠道，所致移至、侵入和甲状腺萌发减少 2

在类小儿性痛风和冠状动脉结核病里面，砂糖原合变为酶丝氨酸 3β简而言之酪氨酸依赖于内质网到细胞核转运钙，巨噬激素的代谢活动减少 3

的有：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发程序里面微生命体均是由员的作用

系统都会性皮肤病（SLE）是多器官自体结核病的凸显，它是由细胞内防御简而言之的过分活化和对最基本的生命均是由员变为部分的自体识别引致。在 2018 年，胃自体和候选流感病毒的嗜睡扩展到变为为 SLE 复发程序里面新领域的关键性方面。

关键性方面：

在狼疮易感小鼠和系统都会性皮肤病 (SLE) 病征亚为数众多里面，流感病毒从小肠集中于到肝脏，不太可能特别设计干扰素特别蛋白质的表达和自身抑止体的产生 1

对核砂糖核酸体 Ro60 的原始病原体共栖共同点常为同步进行自体顺利完变为，可使易感生物体产生生理自体和结核病特别的自体 2

与炎热syndrome病征类似于，SLE 病征胃菌为数众多多样性局限；值得注意，这两均是由员病征的口腔菌为数众多均是由员变为有很大差异 3

示意图是不太可能引致 SLE 复发的病毒性生命体程序示意图：在健康人为数众多里面，胃外围完整，由多种常为种均是由员变为的胃菌为数众多处于经年累月情况下。愈演愈烈值得注意的系统都会性皮肤病 (SLE) 不太可能与胃菌为数众多多样性局限和胃外围受损有关，从而所致许多不同的菌为数众多特别的自体嗜睡。病原体集中于到引流淋巴结和肝脏可所致硝基酯类激素 (AhR) 系统都会的转录、I 改型干扰素 (IFN) 特别蛋白质的表达减少以及自身抑止体的产生。早期胃定植形变为 B 激素坎，并且有助于微生命体为数众多常为种的平衡和对牵涉到自体复发机理的人类自身抑止原的病原体直向共同点常为的诱发。曝露于病原体直系共同点常为可以引发自身抑止体（例如核砂糖核酸核激素 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

的有：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻占天然 Wnt 抑制作用剂来冗余放射治疗

Wnt 频小曲作常用简而言之是目前常用骨质疏松症的合变为代谢制剂的最大限度。2018 年的研究揭示了愈来愈多关于不可逆操控 Wnt 特别频小曲作常用的的资讯，包括天然 Wnt 抑制作用程序和取而代之合变为代谢频小曲通路，可以用来克服局限性放射治疗产生的终究。

关键性方面：

不可逆 Wnt 抑制作用剂在骨里面的回落，这不太可能是抑止包覆激素制剂的合变为代谢作用的跨平台期情况，也不太可能是抑止 Dickkopf 特别激素 1 制剂的有限疗效的情况 1-2

Wnt1 频小曲通路不太可能是一种取而代之HDL激素特别激素 5 (LRP5) 实质上的合变为代谢简而言之 3

实际上认为囊氨醇-1-磷酸酯是偶联位点，直到现在不太可能是抑止转换成放射治疗的抗病毒 4

针对经典之作 Wnt 频小曲作常用的制剂产生的终究有很多：针对HDL激素特别激素 5 (LRP5) 酪氨酸的 Wnt 频小曲转导 (Wnt/LRP5 频小曲转导) 的抑止包覆剂放射治疗的初始药物虽然是合变为代谢的，但都会引发天然 Wnt 抑制作用剂的回落，并在后续不尽相同药物的放射治疗里面被放大。随着时间的推移，这种回落抑制作用了放射治疗的合变为代谢作用，所致「放射治疗跨平台」。2018 年确定了构成 Wnt 频小曲转导和囊氨醇-1-磷酸酯频小曲简而言之在内的合变为（或半合变为）频小曲简而言之。这些简而言之否受到天然 Wnt 抑制作用剂回落的放宽尚不清楚。攻占 Wnt 抑制作用剂回落的其他工具是阻断多种抑制作用剂或引入无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

的有：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-游离 JAK 抑制作用剂时代的到来

Janus 丝氨酸（JAK）抑制作用剂（jakinibs）通过大量激素位点抑止病毒下游频小曲作常用，可有效地放射治疗自体性结核病和小儿性结核病。直到现在已经共同开发出取而代之 JAK 抑制作用剂，可以游离抑制作用生物体 JAK 激素简而言之，拥有愈来愈窄激素位点小曲，但这些抑制作用剂与现有药常为相比如何？

关键性方面：

Filgotinib 是一种 JAK1 游离抑制作用剂，在银屑病痛风的放射治疗里面显着，且没有难以置信的可用性难题 1

高血压类抑止炎药有罪的强直性脊柱炎病征采用 Filgotinib 显着 2

2 个 III 期临床试验证明游离 JAK1-upadacitinib 在 RA 里面的有系统 3-4

的有：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇